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我國科學家發現PD-L1蛋白調節因子

日期: 2023年08月22日 09:24 來源:科技部生物中心 【字號:大 中 小】   

PD-L1是目前臨床上應用最廣泛的腫瘤免疫治療生物標志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點具有廣譜抗腫瘤效果,但并非所有患者都能響應抗PD-1/PD-L1免疫療法,且部分患者在免疫治療后發生獲得性耐藥。已有研究表明,PD-L1表達水平與腫瘤的免疫治療抵抗性及不良預后密切相關,因此深入了解PD-L1的調節機制可能為癌癥治療提供新策略! 

近期,四川大學研究團隊在《Cell Chemical Biology》發表了題為“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究論文。研究人員利用遺傳編碼蛋白質光交聯劑結合共價交聯、串聯變性純化和蛋白質組學,在哺乳動物細胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突變體,在生理條件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白組,成功鑒定腫瘤細胞中高表達的PGRMC1為PD-L1互作蛋白! 

研究人員通過shRNA敲低RKO細胞和MDA-MB-231細胞的PGRMC1發現,PD-L1表達水平降低,T細胞介導的殺傷力提高,但沒有影響腫瘤細胞中蛋白MHC-I的表達。在PGRMC1敲低細胞中回補PGRMC1后,PD-L1蛋白表達水平恢復。以上結果證實,PGRMC1正調控癌癥細胞中PD-L1的表達以減輕T細胞毒性! 

同時,研究人員發現PGRMC1偏向與非糖基化PD-L1結合,隨后證實在PGRMC1敲低細胞中,PD-L1泛素水平顯著增加,而非糖基化PD-L1- N4Q與GSK3β的相互作用增強,GSK3β的下游調控蛋白β-TrCP與PD-L1-N4Q的相互作用增強。以上結果表明,PGRMC1通過調節GSK3β通路介導 PD-L1降解! 

綜上所述,該研究利用遺傳密碼子拓展技術捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白組,闡釋了PGRMC1通過GSK3β-β-TrCP調控PD-L1表達,進而影響腫瘤細胞與PD-1的結合能力和T細胞介導的免疫逃逸機制,為臨床靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點聯合其他藥物治療癌癥患者提供了新思路! 

注:此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》,文章內容不代表本網站觀點和立場,僅供參考。

文章錄入:zgkjcx    責任編輯:zgkjcx 
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